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Apresentação
Em outubro de 2001,
o “Comitê Assessor para Co-Infecção HIV/Tuberculose
da Coordenação Nacional de DST e Aids” atualizou as
recomendações do Ministério da Saúde para
o tratamento e prevenção dessa importante interação
infec-ciosa em indivíduos adultos e adolescentes. Novas informações
e condutas foram incorporadas considerando os recentes avanços
ocorridos no uso da terapia anti-retroviral, particularmente os novos
conhecimentos farmacológicos envolvendo as drogas anti-retrovirais
e antituberculose. As recomendações sugeridas por esse Comitê
continuarão a ser revisadas periodicamente, à medida que
novos conhecimentos da imunopatogênese e do tratamento sobre a co-infecção
HIV/tuberculose forem sendo gerados em estudos clínicos e epidemiológicos.
Espera-mos que essas diretrizes continuem sendo instrumento importante
para o atendi-mento com qualidade do paciente portador da infecção
pelo HIV na rede pública de saúde do País.
PAULO R. TEIXEIRA
Coordenador
Coordenação Nacional de DST e Aids
Considerações
Gerais sobre o Tratamento da Co-Infecção HIV/Tuberculose
Com o uso disseminado
da terapia anti-retroviral combinada potente, após o advento dos
Inibidores da Protease (IP) e Inibidores da Transcriptase Reversa Não-Nucleosídeos
(ITRNN), a morbimortalidade relacionada ao HIV sofreu profundas transformações,
com mudança radical na ocorrência e no prognóstico
das complicações oportunistas mais comuns. Estudos recentes
mostram que o risco de adoecimento por tuberculose em indivíduos
HIV+ reduziu-se em aproximadamente 10 vezes; e que a taxa de ocor-rência
de casos de tuberculose em pacientes atendidos pelos serviços especializados
em DST/aids no Brasil apresentou uma redução de até
75%, quando comparada aos índices encontrados antes do advento
da terapia anti-retroviral combinada. A
Rifampicina (RMP) é considerada uma das principais drogas no tratamento
da tuberculose. Esquemas que incluem a sua utilização apresentam
taxa de sucesso terapêutico da ordem de 95%, quando adequadamente
utilizados. Contudo, a utilização concomitante da RMP com
a maioria dos IP e/ou ITRNN promove importante interação
farmacológica no sistema microssomal hepático e da parede
intestinal, podendo provocar redução signifi cativa dos
níveis séricos desses anti-retrovirais e, conseqüentemente,
aumentar o risco de desenvolvimento de resis-tência do HIV ao esquema
anti-retroviral em uso. O utilização de esquemas alternativos
para o tratamento da tuberculose sem RMP, apesar de efi caz do ponto de
vista bacteriológico, tem se mostrado com efetividade terapêutica
global redu-zida pela maior complexidade do esquema, maior difi culdade
de adesão ao uso de medicação injetável (estreptomicina)
e tempo mais prolongado de tratamento. Nessas situações,
pode haver prejuízo para o paciente co-infectado, tanto pela não
utilização de IP e/ou ITRNN no esquema anti-retroviral,
como pela não inclu-são da RMP no esquema antituberculose.
Entretanto, estudos
farmacocinéticos sugerem que a RMP pode ser utilizada con-comitantemente
com alguns anti-retrovirais em pacientes HIV+ com tuberculose, desde que
estes pacientes sejam tratados com esquemas que contenham efavirenz (EFZ)
ou a associação saquinavir + ritonavir (SQV/RTV), sem necessidade
de ajuste nas dosagens habituais. Até o presente momento, embora
alguns estudos de menor porte recomendem aumento da dose de EFZ para 800mg/dia,
a literatura carece de análises que avaliem a toxicidade ou a efi
cácia clínica do EFZ nesta dosagem, em associação
com outras drogas anti-retrovirais. Portanto,
não está autorizado o seu uso de rotina nessa posologia.
Alguns estudos recentes sugerem, em algumas situa-ções,
que o uso do Ritonavir em sua posologia convencional (1200mg/dia) e como
único IP do esquema anti-retroviral pode ser considerado como opção
de utiliza-ção concomitante com a RMP, embora investigações
farmacocinéticas conclusivas e avaliação do risco
de hepatotoxicidade com essa associação ainda não
estejam disponíveis. Ademais, recomenda-se que o uso dessas associações
em pacientes portadores da co-infecção HIV/tuberculose seja
feito de forma criteriosa, com a orientação e/ou supervisão
de profi ssional médico com experiência no trata-mento de
ambas as doenças e com cuidadoso acompanhamento clínico-laborato-rial.
Deve-se ter especial atenção para a possibilidade de falha
no tratamento da tuberculose, falha no tratamento anti-retroviral, reações
paradoxais da tuberculose e efeitos colaterais e/ou tóxicos, específi
cos ou sinérgicos, causados pela associação das drogas
anti-retrovirais e antituberculose utilizadas nessa situação.
Apesar de ser considerada
uma doença oportunista, a tuberculose de ocorrên-cia típica,
com padrão clínico-radiológico de acometimento apical,
não caracte-riza necessariamente comprometimento signifi cativo
da imunidade ou falha da
terapia anti-retroviral porventura instituída. O adoecimento por
tuberculose, fre-qüentemente, promove o fenômeno de transativação
heteróloga do HIV, com ele-vação da carga viral em
pacientes HIV+ e diminuição da contagem de células
T-CD4+, ambas transitórias e dependentes da atividade da doença.
Isso difi culta a interpretação desses parâmetros
para início e/ou seleção de esquema anti-retro-viral,
na vigência de tuberculose ativa sem tratamento específi
co. Estudos recentes sugerem, ainda, que o tratamento isolado da tuberculose
em pacientes co-infec-tados pelo HIV e que não estão em
uso de ARV, reduz, por si só, a carga viral plasmática.
Assim, considerando-se que a terapia anti-retroviral não é
uma emergência médica, sugere-se aguardar a estabilização
do quadro clínico. Idealmente, procede-se a uma avaliação
da contagem da células T-CD4+ e quantifi cação da
carga viral após 30 a 60 dias do início da terapia antituberculosa,
utilizando-se tais parâmetros para indicar a terapia anti-retroviral.
Para a escolha do
esquema anti-retroviral, deve-se também avaliar o risco de intolerância,
toxicidade e capacidade de adesão do paciente ao tratamento, considerando
a possibilidade de utilização de esquemas menos complexos;
ou mesmo a postergação do seu início, naqueles pacientes
com quadro de imunode-ficiência menos grave. Entretanto, em pacientes
com sinais (principalmente clínicos) de imunodefi ciência
mais grave, deve-se considerar o uso mais precoce da
terapia anti-retroviral, devido ao risco elevado de morte. Por outro lado,
pacientes com contagem de células T-CD4+ > 350/mm3 não
devem iniciar terapia anti-retroviral na vigência de doença
tuberculosa. Entretanto, sugere-se, para melhor
defi nição da conduta, uma reavaliação clínico-imunológica
após 30-60 dias do início do tratamento da tuberculose.
Pacientes em uso de
esquema anti-retroviral incompatível com RMP poderão ter
esse esquema modifi cado para possibilitar o tratamento da tuberculose
e da infecção pelo HIV com esquemas antituberculose e anti-retroviral
potentes, não caracterizando esta mudança uma falha terapêutica
do esquema ARV anterior-mente em uso, e sim uma adequação
deste último tratamento antituberculoso. Essa substituição
do esquema, após o término do tratamento para tuberculose,
não invalida a reintrodução ou o uso futuro do esquema
anti-retroviral previa-mente utilizado. Pacientes portadores de tuberculose
com indicação de uso do esquema I (R+H+Z por seis meses),
mas que não possam utilizar algum dos esquemas anti-retrovirais
compatíveis com RMP, deverão ser tratados para tuber-culose
durante 12 meses com esquema alternativo de tratamento da tuberculose
para pacientes com intolerância ou contra-indicação
para uso da RMP, recomen-dado pela Coordenação Nacional
de Pneumologia Sanitária/Ministério da Saúde; e iniciar
ou substituir o tratamento anti-retroviral pelo esquema considerado mais
adequado do ponto de vista imunológico e virológico.
O uso concomitante
de abacavir (ABC) e outros Inibidores da Transcriptase Reversa Nucleosídeos
(ITRN) com RMP não está contra-indicado do ponto de vista
farmacológico, pois não existe nenhuma interação
entre as drogas desse grupo far-macológico com a RMP, não
necessitando, portanto, de nenhum ajuste posológico.
É importante
considerar que a adesão adequada a ambos esquemas, antituber-culose
e anti-retroviral, tomados de forma concomitante, é um grande desafio
para o paciente, devido à elevada quantidade de comprimidos/cápsulas
a serem
ingeridas ao dia e à ocorrência de efeitos colaterais, particularmente
nas primei-ras semanas de tratamento. Portanto, deve-se considerar, sempre
que possível, o adiamento do início do tratamento anti-retroviral
em pacientes com co-infecção
HIV/tuberculose, particularmente naqueles que apresentam quadros de imuno-deficiência
menos graves do ponto de vista clínico-laboratorial. A indicação
de início de terapia anti-retroviral em pacientes com co-infecção
HIV/tuberculose
deve seguir os mesmos parâmetros clínicos e imunovirológicos
estabelecidos para pacientes HIV+ sem tuberculose em atividade, recentemente
atualizados no documento “Recomendações para Terapia
Anti-retroviral em Adultos e Adoles-centes - 2001”, do Ministério
da Saúde (ver Quadro I).
- Dois meses iniciais
com R+H+Z, seguidos de quatro meses com R+H (2RHZ/4RH).
- O adoecimento
por tuberculose, freqüentemente, promove a elevação
da carga viral e a diminuição da contagem de células
T-CD4+ em pacientes HIV+. Sugere-se iniciar a terapia antituberculose,
aguardar a estabilização clínica do quadro e depois
utilizar esses exames na avaliação da indicação
de terapia anti-retroviral. Para a escolha da opção de
tratamento deve-se também avaliar o risco de toxicidade e a capacidade
de adesão do paciente para ambos tratamen-tos, considerando a
possibilidade de utilizar esquemas anti-retrovirais menos complexos
ou mesmo a postergação do início do tratamento
anti-retroviral naqueles pacientes com quadros de imunodefi ciência
menos graves.
- Nessa situação,
alguns autores consideram a possibilidade de se iniciar trata-mento
anti-retroviral, pois há risco de progressão mais rápida
da imunode-ficiência causada pelo HIV, devendo ser avaliados os
parâmetros clínicos e
laboratoriais específi cos (contagem de células T-CD4+
e carga viral) com maior freqüência. Quanto mais próxima
de 200 células/mm3 for a contagem de células T-CD4+ e/ou
maior a carga viral (particularmente se > 100.000 cópias/ml),
mais forte será a indicação para início
da terapia anti-retroviral. É importante considerar a motivação
do paciente e a probabilidade de adesão, antes de se iniciar
o tratamento.
- Pacientes com tuberculose
e indicação de uso do esquema I (E-1), mas que não
possam utilizar algum dos esquemas anti-retrovirais compatíveis
com Rifampi-cina, deverão ser tratados para tuberculose durante
12 meses com esquema para pacientes com intolerância ou contra-indicação
para uso de Rifampicina recomendado pelo Ministério da Saúde
(dois meses iniciais com H+Z+S+E, seguidos de 10 meses com H+E [2HEZS/10HE]).
- A experiência
clínica com o uso do Abacavir em indivíduos HIV+ com tubercu-lose
é limitada. Para pacientes sintomáticos ou assintomáticos
com imunode-ficiência mais grave (contagem de células T-CD4+
< 200 células/mm3) e/ou carga viral elevada (> 100.000
cópias/ml), alguns especialistas recomendam utilizar preferencialmente
esquemas anti-retrovirais mais potentes, contendo ITRNN ou IP. O uso
concomitante de Abacavir e outros Inibidores da Transcrip-tase Reversa
Nucleosídeos (ITRN) com RMP não está contra-indicado,
pois não existe nenhuma interação farmacológica
com os medicamentos antituberculose descrita até o momento.
- Nessas situações,
não há dados que permitam escolher entre esquemas com
ITRNN ou IP. Entretanto, o uso de Ritonavir associado a drogas antituberculose
utilizadas no esquema I (E-1) apresenta risco aumentado de hepatotoxicidade.
Sugere-se monitorar cuidadosamente as transaminases e outras provas
de função hepática do paciente durante o tratamento;
e não iniciar o uso de esquema com esse anti-retroviral associado
ao esquema I (E-1), caso os níveis basais dessas enzimas hepáticas
estejam três vezes acima dos valores de referên-cia.
- Dois meses iniciais
com R+H+Z, seguidos de sete meses com R+H (2RHZ/ 7RH). Observar que
doses mais elevadas de Rifampicina e isoniazida são reco-mendadas
nessa situação. O
Efavirenz é contra-indicado durante a gestação.
Não há dados conclusivos sobre a segurança do Abacavir
na gravidez.
- Dois meses iniciais
com R+H+Z+ E, seguidos de quatro meses com R+H+E (2RHZE/4RHE).
- Recomenda-se monitorar
rigorosamente a adesão (tratamento supervisionado) e coletar
material para teste de sensibilidade aos medicamentos antitubercu-lose.
- Três meses
iniciais com S+Et+E+Z, seguidos de nove meses com Et+E (3SEtEZ/9EtE).
- Pacientes com meningoencefalite
tuberculosa deverão utilizar doses mais eleva-das de Rifampicina
(20mg/kg, com dose máxima de 600mg/dia) e isoniazida (20mg/kg,
com dose máxima de 400mg/dia), mesmo com peso corporal abaixo
de 45kg.
- Devido ao uso freqüente
e concomitante de outras drogas potencialmente hepatotóxicas
(ex: sulfamídicos, imidazólicos, inibidores de protease
etc.), a dose de pirazinamida poderá ser reduzida em pacientes
HIV+ até o limite mínimo de 25mg/kg/dia, respeitando-se
os limites máximos de dose diária esta-belecidos conforme
o peso corporal do paciente.
- O teste tuberculínico
(PPD) deve ser realizado sempre na avaliação inicial do
paciente HIV+, independentemente do seu estado clínico ou laboratorial
(con-tagem de células T-CD4+ e carga viral), devendo ser repetido
anualmente nos
indivíduos não-reatores. Nos pacientes não reatores
e em uso de terapia anti-retroviral, recomenda-se fazer o teste a cada
seis meses no primeiro ano de tra-tamento, devido à possibilidade
de restauração da resposta tuberculínica.
- A quimioprofi
laxia com Isoniazida (INH) reduz o risco de adoecimento a partir da
reativação endógena do bacilo, mas não protege
contra exposição exógena após a sua suspensão.
Portanto, em situações de possível reexposição
ao bacilo da tuberculose, o paciente deverá ser reavaliado quanto
à necessidade de pro-longamento da quimioprofi laxia (caso esteja
em uso de INH) ou de instauração de nova quimioprofi laxia
(caso esta já tenha sido suspensa).
- Para pacientes
com imunodefi ciência moderada/grave e reação ao
PPD >10mm, recomenda-se investigar cuidadosamente tuberculose ativa
(pulmonar ou extra-pulmonar), antes de se iniciar quimioprofi laxia.
- Indivíduos
HIV+ contatos de pacientes bacilíferos com tuberculose INH-resis-tente
documentada e que não estão em uso de IP ou ITRNN incompatíveis
com uso de RMP, poderão fazer uso de quimioprofi laxia com esquema
alternativo de Rifampicina (600 mg/dia) + Pirazinamida (2000 mg/dia)
por dois meses, prefe-rencialmente sob a supervisão de um especialista.
Abreviaturas Utilizadas
- MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSE
- RMP (R) = Rifampicina
- INH (H) = Isoniazida
- PZA (Z) = Pirazinamida
- EMB (E) = Etambutol
- SM (S) = Estreptomicina
- ETH (Et) = Etionamida
- MEDICAMENTOS ANTI-RETROVIRAIS
- ZDV = Zidovudina
- 3TC = Lamivudina
- ABC = Abacavir
- EFZ = Efavirenz
- RTV = Ritonavir
- SQV = Saquinavir
- ITRN = Inibidor
da Transcriptase Reversa Análogo de Nucleosídeo
- ITRNN = Inibidor
da Transcriptase Reversa Não-Análogo de Nucleosídeo
- IP = Inibidores
da Protease
- VO = Via Oral
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Este
documento foi elaborado com a participação de:
Comitê Assessor
para Co-Infecção HIV-Tuberculose
Afrânio Lineu
Kritski
Universidade Federal do Rio de Janeiro/RJ
Antonio Carlos de Castro Toledo Júnior
Hospital Eduardo de Menezes/FHEMIG/MG
Antônio Ruffi no Netto
Universidade Federal de Ribeirão Preto/SP
Beatriz Grinzstejn
Hospital Evandro Chagas/Fiocruz/RJ
Celso Ferreira Ramos Filho
Universidade Federal do Rio de Janeiro/RJ
David Jamil Hadad
Instituto de Infectologia Emílio Ribas/SP e CRT DST/AIDS/SES/SP
Laede Rodrigues dos Santos
Divisão de Tuberculose do Centro de Vigilância Epidemiológica/SES/SP
Leda Fátima Jamal
Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS/SES/SP
Miguel Auib Hijjar
Centro de Referência Prof. Hélio Fraga/Fiocruz/RJ
Rosana Del Bianco
Instituto de Infectologia Emílio Ribas/SP e CRT DST/AIDS/SES/SP
Solange Cavalcante
Secretaria Municipal de Saúde do Rio de Janeiro e Fiocruz/RJ
Valdiléa Gonçalves Veloso dos Santos
Secretaria de Estado da Saúde do Rio de Janeiro e Fiocruz/RJ
Coordenação
Nacional de DST e Aids
Paulo R. Teixeira
Carlos Mello de Capitani
Marco Antônio de Ávila Vitória
Guida Silva
EDITORA
MS/Coordenação-Geral de Documentação e Informação/SAA/SE
MINISTÉRIO DA SAÚDE
SIA, Trecho 4, lotes 540/610 – CEP 71200-040
Telefones: (61) 233-2020 Fax: (61) 233-9558
E-mail: editora.ms@saude.gov.br
Brasília-DF, novembro de 2001
O.S. 0931/2001
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